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    1.     
      新聞資訊

      EDQM檢查和缺陷趨勢概述(2006-2018)

      發布日期:2019-05-12

      EDQM已于2019年5月9日公布了《EDQM檢查和缺陷趨勢概述(2006-2018)》(PA/PH/CEP(18)56, 2019年4月)。

      該文件是對EDQM自2006年至2018年執行的原料藥(API)檢查數據的回顧。該文件總結了EDQM執行歐盟GMP檢查及相應CEP文檔檢查期間發現缺陷的趨勢。

      在EDQM檢測期間發現的缺陷通常參考了歐盟GMP第二部分及相應附錄,及參考了相應的CEP文檔和歐洲藥典(Ph.Eur.)。

      該文件的主要內容如下:

      1.      檢查地點、歷史和結果回顧

      1.1  EDQM檢查場地的地理位置分布如下圖:

      1.2  EDQM檢查結果分布如下圖:

      下圖顯示在回顧期間的EDQM檢查結果總數和比例:

      1.3  EDQM檢查(首次檢查或復查)分布見下表:

      2.      GMP缺陷(包括CEP符合性)分布及關鍵程度

      根據EDQM檢查期間報告的缺陷對公眾健康風險及對歐盟GMP、相應CEP文檔和歐洲藥典(Ph.Eur.)的偏離程度,缺陷分為關鍵缺陷、主要缺陷及其它缺陷。

      本次回顧中,已根據歐盟GMP第二部分相關章節、CEP文檔符合性和歐洲藥典,對缺陷進行整理。一些項目按歐盟GMP第二部分章節進行分組。一個項目收集了所有CEP文檔和歐洲藥典問題。分組的目的是避免一些缺陷可以關聯不同的章節的情況的不確定性。

      在圖中,每組只有歐盟GMP第二部分章節的編號被提及。

      2.1  在2006年至2018年EDQM的GMP和CEP檢查缺陷整體分布如下圖:

      2.2  下圖顯示了這些年GMP和CEP符合性缺陷的趨勢(每年缺陷總數百分數):

      從圖中可以看到如下趨勢:

      ?   質量相關問題:至2015年全面增加(從2006年的32%增加至45%),然后輕微下降(在2018年下降至40%);

      ?   物料管理:前期是變化的,自2014年起趨于穩定(10-13%);

      ?   廠房及設備:從2008年(35%)起減少,至2015年趨于穩定(19-21%);

      ?   生產:至2016年一直減少,在2017年至2018年增加(從5%增至8%);

      ?   化驗室控制:至2012年一直增加(17%),然后趨于穩定;

      ?   CEP文檔和歐洲藥典符合性:有規律地減少(從2007年的8%下降至2018年的1%)。

      2.3  對近期檢查(2017-2018)的每個GMP領域各級缺陷(關鍵、重大、其它)數量進行了分析并在下圖中進行了闡述:

      從圖中可以看到,重大和關鍵缺陷最易發生在質量相關問題,然后是廠房及設備,化驗室控制排第三位(詳見第3部分)。

      應指出的是重大缺陷的合并可以導致對公眾健康的全面關鍵風險(因此不符合檢查結果沒有單獨的關鍵缺陷),這種情況沒有反映在圖中。

      3.      GMP缺陷最常見類別

      在2006至2018年EDQM檢查期間識別出的各GMP領域最常見缺陷類別如下:

      3.1  質量相關問題

      質量體系不完善或無效,導致操作不可靠,證據如下:

      ?   質量部門對GMP活動監管不充分,例如:

      n  沒有有效地控制文件(包括紙質文件和電子文件);

      n  生產和化驗室活動概述不全面;

      n  對質量事件(投訴、偏差、OOS結果、變更控制)不報告和或調查不全面。

      ?   欺騙性文件行為,例如:

      n  為了證明可接受的期盼的結果、數值或日期,重寫文件;

      n  操作沒有及時被記錄;

      n  沒有記錄;

      n  采用活頁替代規定的日志;

      ?   質量風險管理原則在如生產活動、偏差、變更控制等方面沒有運用或實施不充分。

      ?   年度質量回顧沒有被公司作為質量工具,例如:

      n  沒有反映所有批次(特別是“非CEP”級,甚至采用相同工藝生產的那些批次);

      n  趨勢沒有被發現或調查;

      ?   不充分的人員培訓,例如:

      n  沒有對高層管理人員提供GMP相關方面的培訓;

      n  沒有評估培訓的有效性或評估價值有限;

      ?   不充分的驗證,例如:

      n  沒有對回收溶劑的利用、混合或微粉化工藝進行說明;

      n  缺乏清潔驗證不同方法的充足知識。

      3.2  物料管理

      ?   對關鍵起始物料或中間體的供應商的批準和管理不充分(例如:不可靠的現場審計);

      ?   因容器識別不充分導致可追溯性缺失的風險;

      ?   不恰當的貯存條件(溫度、濕度、非受控儲存設施)。

      3.3  廠房及設備

      ?   來源于下述情況導致的污染和交叉污染風險:

      n  不恰當的設施設計;

      n  不充分的設備清潔;

      n  不充足的設備維護。

      ?   缺乏與設備確認相關的適當的用戶需求標準;

      ?   缺乏用于物料管理、生產、化驗室控制等計算機化系統管理的充足科學方法,例如:

      n  缺乏適當的用戶需求標準;

      n  對驗證要求的知識不充分;

      n  沒有對導致可追溯性缺失風險的準入層級管理或不充分;

      n  對預防數據處理的控制不充分;

      n  沒有審計追蹤或審核不充分;

      n  IT 人員缺乏或沒有GMP知識。

      3.4  生產

      ?   在混合前,沒有對批進行適當的檢測;

      ?   沒有對溶劑回收進行控制。

      3.5  化驗室控制

      ?   檢測活動方面的欺騙性行為,例如:

      n  預測試或“測試至符合為止”;

      n  刪除OOS結果;

      n  分析結果不可靠。

      ?   不可靠的微生物結果;

      ?   化學對照品(CRS)問題:

      n  沒有采用歐洲藥典CRS;

      n  工作對照品建立不完善。

      ?   對飲用水缺乏適當的監控。

      3.6  委托活動

      ?   對一些活動沒有審核和接受,或不充分(例如:設備/儀器校驗、計算機化系統驗證、后續粉末加工)

      3.7  關于數據完整性缺陷的特殊情況

      常見數據完整性違背發生在文件處理和化驗室控制,也發現其它問題,例如對計算機化系統的驗證和控制缺失或存在差距。

      在2015至2018年期間發現的44%的關鍵缺陷和25%的重大缺陷是關于數據完整性問題。


      更多詳情,請參考EDQM官網上的原始文件https://www.edqm.eu/en/news/edqm-inspections-and-trends-gmp-deficiencies-overview-2006-2018-paphcep18-56-april-2019。





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